唐人影视拿到版权后进行改编，由于动漫《秦时明月》来自于温世仁原著小说，跟原著小说内容很不一样，所以回到原著小说的话较传统;但如果按照动漫去拍也会很奇怪，比如盖聂在动漫里可以一直不讲话，台词非常少，但真人版如果不讲话会很沉闷。另外，动画每集是二十几分钟，改编动漫前四部要做成一部几十集的电视剧，动画内容是不够拍的，所以需要往里填许多原创的东西。
相对于其他文字IP来说，改编这个IP的困难之处并非因为它是动漫，而是因为它的未完成性。编剧徐子沅表示电视剧是基于动漫前四部改编，此外还有参考小说原著。动漫前三部主要围绕墨家和机关城展开，而第四部的地图则正式转移到了桑海城，众多新人物登场、新阴谋蓄势待发，然而后续发展并不知道，新人物的背景、身份也不好揣测，于是就必须加以取舍。
蒋劲夫苦恼表示，因刚开机没多久时有150多斤重，于是在拉威亚的时候，武行师傅们看到他，就开玩笑表示拉不动。陈妍希爆料陆毅在别人演戏的时候总是喜欢恶作剧，如陈妍希在拍戏时就被陆毅在身后扯辫子，害她一边讲台词，一边在背后打他的手;当演员在有土的地上画定位的记号时，陆毅便画许多个令对方找不到定位。蒋劲夫也被陆毅“捉弄”过;在一次夏夜拍戏，蚊虫很多，恰好有只虫子在喊开机后掉到了他要喝水的碗里，这一幕被和他对戏的陆毅看到，他自然地跑过来让蒋劲夫喝了进去。
蔡艺侬找陈妍希出演端木蓉一角时，陈妍希因为同期播出的电视剧《神雕侠侣》中小龙女一角被质疑过深而对古装剧有所犹疑，所以一开始并不想接。蔡艺侬认为在当前的演艺圈，陈妍希是端木蓉的最佳人选，于是坚持邀她出演。该剧是胡冰卿第一次吊威亚拍打戏、骑马和拍雨戏。在拍摄高月从船上下来的出场戏时，一些演员背对着镜头朝着她做鬼脸逗她笑，胡冰卿忍着笑成功过。秦俊杰表示在拍摄半蹲着假装“用力”地拉环时，内心觉得自己的姿势再加上拉环的动作看上去像便秘。
